Recentemente, o British Journal of Clinical Pharmacology publicou a primeira diretriz clínica desenvolvida pelo Centro de Excelência em Ciência Regulatória e Inovação em Farmacogenômica do Reino Unido (CERSI PGx), intitulada “Teste de genotipagem CYP2C19 para clopidogrel: Uma diretriz desenvolvida pelo Centro de Excelência em Ciência Regulatória e Inovação em Farmacogenômica do Reino Unido (CERSI PGx)”. Este documento histórico concentra-se no valor clínico da genotipagem CYP2C19 para orientar a terapia com clopidogrel.
Sobre o CERSI PGx
O CERSI PGx é um dos sete centros de ciência regulatória e inovação apoiados pelo governo do Reino Unido, lançados em janeiro de 2025. Liderado pela Universidade de Liverpool, é financiado conjuntamente pela Innovate UK, pelo Medical Research Council (MRC), pela Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) e pelo Office for Life Sciences (OLS). O centro visa acelerar a integração segura e eficaz da farmacogenômica (PGx) no Serviço Nacional de Saúde (NHS), abordando as principais barreiras de implementação. Esta diretriz representa a primeira orientação clínica publicada desde a criação do CERSI PGx.
Por que o CYP2C19 é importante para o clopidogrel
CYP2C19 é um membro fundamental da família de enzimas do citocromo P450, responsável pela ativação ou inativação metabólica de muitos fármacos. Polimorfismos genéticos em CYP2C19 levam a diferenças significativas no metabolismo de fármacos entre indivíduos, afetando a eficácia e a segurança.
O clopidogrel é um agente antiplaquetário amplamente utilizado na prevenção de eventos trombóticos em doenças coronárias, acidente vascular cerebral isquêmico, doença arterial periférica e fibrilação atrial. Como um pró-fármaco, o clopidogrel requer ativação metabólica pela CYP2C19. As diretrizes classificam os indivíduos em metabolizadores ultrarrápidos, rápidos, normais, intermediários e lentos, com base no genótipo da CYP2C19. Portadores de alelos de perda de função (por exemplo, CYP2C192 e *3*) – metabolizadores intermediários e lentos – não conseguem ativar o clopidogrel de forma eficaz, o que leva à inibição plaquetária insuficiente e a um risco aumentado de trombose recorrente.
A frequência do alelo CYP2C192 é de aproximadamente 15% em europeus, 30% em sul-asiáticos e chega a 60% em populações indígenas da Oceania.
Recomendação principal: Teste universal de CYP2C19 para clopidogrel
A diretriz afirma que, independentemente da indicação, todos os pacientes para os quais o clopidogrel está sendo considerado devem ser submetidos a...CYP2C19genotipagem.Com base nos resultados, a terapia antiplaquetária deve ser otimizada:
-Metabolizadores lentosDeve-se evitar o clopidogrel e optar por medicamentos alternativos que não dependam do metabolismo do CYP2C19, como o ticagrelor ou o prasugrel.
-Metabolizadores intermediáriosDeve-se também considerar agentes alternativos ou regimes ajustados, em vez de simplesmente aumentar a dose de clopidogrel.
No Reino Unido, o clopidogrel é aprovado para a prevenção secundária de eventos aterotrombóticos, para ataques isquêmicos transitórios (AIT) de risco moderado a alto ou acidente vascular cerebral isquêmico leve, e para a prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos na fibrilação atrial.
Além do clopidogrel: outros medicamentos em que a genotipagem do CYP2C19 é crucial
A importância da genotipagem do CYP2C19 vai muito além do clopidogrel. Como uma importante enzima metabolizadora de fármacos, o CYP2C19 também desempenha um papel crucial no metabolismo do voriconazol, de diversos antidepressivos e de inibidores da bomba de prótons (IBPs). Diversas diretrizes internacionais e nacionais recomendam a individualização do tratamento com base no genótipo para esses medicamentos.
1. Antidepressivos (ISRS)
Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) – como a sertralina, o citalopram e o escitalopram – são agentes de primeira linha para o tratamento da depressão e são metabolizados principalmente pela enzima CYP2C19. A atividade da CYP2C19 determina diretamente a concentração plasmática desses fármacos. Indivíduos com metabolismo lento apresentam uma redução de 30% a 60% na depuração do fármaco, o que os predispõe a efeitos adversos como prolongamento do intervalo QT e sedação. Indivíduos com metabolismo ultrarrápido frequentemente apresentam concentrações plasmáticas subterapêuticas, levando a uma resposta tardia ao tratamento e a um risco aumentado de descontinuação do medicamento.
A diretriz de 2023 do Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica (CPIC) afirma que metabolizadores lentos que tomam citalopram ou escitalopram apresentam risco elevado de prolongamento do intervalo QT e recomenda uma redução de 50% na dose. A diretriz de 2021 do Grupo de Trabalho Holandês de Farmacogenética (DPWG) aconselha que metabolizadores lentos recebam uma dose máxima de escitalopram reduzida em 50% e que metabolizadores ultrarrápidos evitem o escitalopram completamente. Para a sertralina, o DPWG recomenda uma dose diária não superior a 75 mg em metabolizadores lentos.
É importante destacar que o Consenso de Especialistas Chineses sobre Testes Farmacogenômicos em Psiquiatria (2025), recentemente publicado e desenvolvido pelo Grupo de Colaboração em Medicina de Precisão da Sociedade Chinesa de Psiquiatria, inclui explicitamente recomendações para a genotipagem do CYP2C19. A declaração de consenso observa que as recomendações de ajuste de dose de diretrizes internacionais, como as do CPIC e do DPWG, para enzimas metabolizadoras de fármacos (incluindo o CYP2C19) podem ser utilizadas como referência para a população chinesa. Portanto, a genotipagem do CYP2C19 antes do início da terapia com ISRS (por exemplo, escitalopram) permite a otimização da dose ou a troca para medicamentos alternativos não metabolizados pelo CYP2C19, possibilitando, assim, um tratamento de precisão, melhorando as taxas de resposta e reduzindo os eventos adversos.
2. Inibidores da Bomba de Prótons (IBPs)
Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) – incluindo omeprazol, lansoprazol e pantoprazol – são amplamente utilizados para distúrbios relacionados à acidez, como doença do refluxo gastroesofágico e úlceras pépticas. Seu metabolismo também é altamente dependente do CYP2C19. Pacientes com diferentes genótipos de CYP2C19 apresentam variabilidade significativa na resposta aos IBPs. Portadores de alelos de perda de função (*2, *3) têm exposição acentuadamente aumentada ao fármaco, o que pode intensificar a supressão ácida, mas também aumentar o risco de efeitos adversos. Em contrapartida, metabolizadores normais apresentam concentrações plasmáticas relativamente menores e podem experimentar uma supressão ácida mais fraca, embora a variação interindividual permaneça substancial.
A diretriz CPIC de 2020 para IBP (inibidores da bomba de prótons) recomenda que metabolizadores ultrarrápidos que utilizam omeprazol ou medicamentos similares metabolizam o fármaco muito rapidamente, resultando em concentrações plasmáticas insuficientes e supressão ácida inadequada. Nesses pacientes, a dose deve ser aumentada e a resposta terapêutica monitorada. Para metabolizadores lentos, a depuração do fármaco é lenta e as concentrações plasmáticas podem estar elevadas; embora a eficácia possa ser melhor, o potencial de toxicidade do fármaco aumenta. A redução da dose e o monitoramento da resposta são considerações razoáveis. Portanto, para pacientes que iniciam terapia com IBP ou que apresentam resposta inadequada ou efeitos adversos, recomenda-se a genotipagem do CYP2C19 para orientar a dosagem individualizada, otimizar a eficácia e minimizar eventos adversos.
3. Voriconazol
O voriconazol é um antifúngico de amplo espectro usado para tratar infecções fúngicas graves, como a aspergilose invasiva. Possui uma estreita janela terapêutica: concentrações plasmáticas excessivamente altas aumentam o risco de hepatotoxicidade e distúrbios visuais, enquanto concentrações baixas resultam em falha do tratamento. O metabolismo do voriconazol é mediado principalmente pelo CYP2C19, e polimorfismos genéticos têm um impacto profundo em sua concentração plasmática.
Em 2016, o CPIC publicou uma diretriz específica sobre CYP2C19 e voriconazol. Ela afirma que os metabolizadores ultrarrápidos apresentam concentrações mínimas reduzidas de voriconazol e frequentemente não atingem os níveis terapêuticos desejados. Os metabolizadores lentos apresentam concentrações mínimas elevadas e um risco significativamente maior de reações adversas. A diretriz do CPIC fornece recomendações específicas de dosagem com base no genótipo. Por exemplo, adultos com metabolismo ultrarrápido devem receber agentes alternativos de primeira linha que não dependam do metabolismo do CYP2C19, como isavuconazol, anfotericina B lipossomal ou posaconazol. Portanto, a genotipagem do CYP2C19 antes da terapia com voriconazol permite a individualização da dose e reduz a incidência de eventos adversos relacionados ao medicamento.
Significado clínico: tornando a medicação mais confiável.
A diretriz recém-publicada coloca, mais uma vez, a genotipagem do CYP2C19 na vanguarda da medicina de precisão. No entanto, é importante reconhecer que as aplicações clínicas da genotipagem do CYP2C19 vão muito além do clopidogrel – desde o voriconazol (antifúngico) e os ISRSs (antidepressivos) até os inibidores da bomba de prótons para supressão ácida. O genótipo do CYP2C19 funciona como uma “bússola” para a terapia medicamentosa.
Com a crescente aceitação da medicina de precisão, um número cada vez maior de diretrizes oficiais está incorporando a genotipagem do CYP2C19 em seus fluxos de trabalho de medicação de rotina. Para os pacientes, conhecer seu próprio genótipo CYP2C19 os ajuda a compreender seu perfil individual de resposta aos medicamentos e permite a tomada de decisões compartilhadas com seu médico para desenvolver um plano de tratamento mais adequado. Para os médicos, integrar resultados objetivos de testes genéticos às decisões de prescrição é uma ferramenta poderosa para melhorar a qualidade do tratamento e garantir a segurança do paciente.
Teste Macro e Micro'sSolução de genotipagem CYP2C19
A Macro & Micro Test oferece um kit de genotipagem CYP2C19 baseado em um sistema aprimorado de mutação refratária à amplificação (ARMS) combinado com sondas Taqman com as seguintes características:
-Cobertura abrangente de alelos– detectaCYP2C192, *3 e *17sem perder variantes importantes.
-Controle de qualidade rigoroso– Incorpora controles negativos/positivos, um controle interno e a enzima UDG para um controle de qualidade em quatro níveis, garantindo resultados precisos.
-Extração automatizada– Compatível com o extrator de ácido nucleico totalmente automatizado da Macro & Micro-Test, melhorando a eficiência do fluxo de trabalho.
-Ampla compatibilidade– Funciona com os principais instrumentos de PCR em tempo real disponíveis no mercado, incluindo o ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Interpretação automatizada de resultados– O software de análise dedicado (presente em equipamentos como ABI 7500, SLAN 96P, etc.) permite a interpretação automática dos resultados, aumentando a eficiência.
-Automação pronta para POCT– O analisador de amplificação de ácido nucleico totalmente automatizado HWTS AIO800 permite a operação "amostra inserida, resultado obtido".
Com o avanço contínuo da farmacogenômica, espera-se que a genotipagem do CYP2C19 beneficie um número crescente de pacientes, transformando a medicina de precisão de um conceito em prática clínica rotineira. A diretriz CERSI PGx, recentemente publicada, reforça o papel crucial do teste de CYP2C19 não apenas para o clopidogrel, mas também para uma lista crescente de medicamentos, incluindo antidepressivos, inibidores da bomba de prótons e voriconazol. Para facilitar a ampla adoção da prescrição guiada por genótipo, soluções de teste confiáveis e fáceis de usar são essenciais. O portfólio de testes farmacogenômicos da Macro & Micro-Test, com cobertura abrangente de alelos, controle de qualidade robusto e plataformas prontas para automação, visa apoiar os profissionais de saúde na implementação da medicina de precisão e, em última análise, na proteção da saúde do paciente.
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Referências:
1. Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J, et al. Diretriz do Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica (CPIC) para dosagem de CYP2C19 e inibidores da bomba de prótons. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Diretriz do Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica para Genótipo CYP2C19 e Terapia com Clopidogrel: Atualização de 2022. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
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Data da publicação: 22/04/2026